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Title: Systematic Analysis of Splice-Site-Creating Mutations in Cancer

For the past decade, cancer genomic studies have focused on mutations leading to splice-site disruption, overlooking those having splice-creating potential. Here, we applied a bioinformatic tool, MiSplice, for the large-scale discovery of splice-site-creating mutations (SCMs) across 8,656 TCGA tumors. We report 1,964 originally mis-annotated mutations having clear evidence of creating alternative splice junctions. TP53 and GATA3 have 26 and 18 SCMs, respectively, and ATRX has 5 from lower-grade gliomas. Mutations in 11 genes, including PARP1, BRCA1, and BAP1, were experimentally validated for splice-site-creating function. Notably, we found that neoantigens induced by SCMs are likely several folds more immunogenic compared to missense mutations, exemplified by the recurrent GATA3 SCM. Further, high expression of PD-1 and PD-L1 was observed in tumors with SCMs, suggesting candidates for immune blockade therapy. Finally, our work highlights the importance of integrating DNA and RNA data for understanding the functional and the clinical implications of mutations in human diseases.
Authors:
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  1. (Julia)
Publication Date:
Grant/Contract Number:
AC05-76RL01830
Type:
Accepted Manuscript
Journal Name:
Cell Reports
Additional Journal Information:
Journal Volume: 23; Journal Issue: 1; Journal ID: ISSN 2211-1247
Publisher:
Elsevier
Research Org:
Pacific Northwest National Lab. (PNNL), Richland, WA (United States)
Sponsoring Org:
USDOE
Contributing Orgs:
The Cancer Genome Atlas Research Network
Country of Publication:
United States
Language:
English
Subject:
59 BASIC BIOLOGICAL SCIENCES; splicing; RNA; mutations of clinical relevance
OSTI Identifier:
1433509